“到細(xì)胞膜城下還有條河，怎么辦？”

MLKL分子們正著急著邑退，

突然看到河上有拼成的木塊共螺。

四人以上一組擅羞，

踩好四塊以上木塊組合成的木筏换募，

就能有機(jī)會(huì)過河板散，

來到細(xì)胞膜城下……

不要以為這是游戲里設(shè)置的各種關(guān)卡通關(guān)骂领，這是廈大科學(xué)家們今年一項(xiàng)重要科研成果的漫畫示意圖讹渴。

今年，中國科學(xué)院院士怒晕、廈門大學(xué)教授韓家淮和廈門大學(xué)副教授陳鑫團(tuán)隊(duì)借助單分子定位超分辨成像技術(shù)“隨機(jī)光學(xué)重建顯微鏡（STORM）”擒欢，首次揭示了“壞死小體”在細(xì)胞中的組織結(jié)構(gòu)特征及其對(duì)細(xì)胞死亡的決定作用，為人類相關(guān)疾病治療干預(yù)提供了新思路嚼吞。相關(guān)論文已在《自然·細(xì)胞生物學(xué)》上發(fā)表盒件。

01超高分辨成像技術(shù)讓推論眼見為實(shí)

眾所周知，細(xì)胞是生命體的基本功能單元舱禽，盡管尺寸非常微小炒刁，但對(duì)于生命體的意義卻無可替代恩沽。而決定細(xì)胞命運(yùn)的關(guān)鍵一環(huán)是細(xì)胞的程序性死亡。在細(xì)胞程序性死亡中翔始，有一種形式叫“壞死樣凋亡”罗心，起決定作用的一個(gè)重要信號(hào)處理樞紐就是“壞死小體”復(fù)合物。

“壞死小體”在死亡細(xì)胞中的結(jié)構(gòu)究竟如何城瞎？“壞死小體”如何精準(zhǔn)發(fā)力決定細(xì)胞死亡命運(yùn)渤闷？ 這些問題涉及到了多個(gè)核心分子（RIP1/RIP3/MLKL）的招募激活和信號(hào)放大/轉(zhuǎn)變等復(fù)雜過程。由于細(xì)胞體尺寸非常微小脖镀，例如哺乳動(dòng)物細(xì)胞一般在幾十微米飒箭，要觀察到其內(nèi)部“壞死小體”的精準(zhǔn)調(diào)控機(jī)制難度可想而知。

在此前的研究中蜒灰，科學(xué)家曾借助常規(guī)共聚焦熒光顯微鏡弦蹂，觀察到細(xì)胞死亡過程會(huì)產(chǎn)生大小不等的“壞死小體”點(diǎn)狀信號(hào)，提示了該信號(hào)樞紐很可能存在動(dòng)態(tài)組裝過程蜗原。但“壞死小體”在細(xì)胞中是如何精準(zhǔn)處理復(fù)雜信號(hào)瀑红，進(jìn)而決定細(xì)胞死亡的始終是一個(gè)未解的謎團(tuán)。

韓家淮炸一、陳鑫團(tuán)隊(duì)借助于近年來快速發(fā)展的超分辨成像技術(shù)鲤瞪，嘗試了多種目前較成熟的技術(shù)流派，最終找到了精準(zhǔn)觀察“壞死小體”運(yùn)行機(jī)制的利器——單分子定位超分辨成像技術(shù)（STORM）校槐。

團(tuán)隊(duì)通過對(duì)STORM成像全流程進(jìn)行細(xì)致優(yōu)化揉拯，在生物樣本上實(shí)現(xiàn)了優(yōu)于常規(guī)共聚焦顯微鏡10倍以上的分辨率（13~18納米定位精度）。這些技術(shù)的提升使許多原本看不見另焕、看不清的研究對(duì)象變得清晰明朗液斩，讓原來靠推測(cè)得到的結(jié)論“眼見為實(shí)”。

02隨機(jī)光學(xué)重建顯微鏡（STORM）發(fā)現(xiàn)壞死小體如何精準(zhǔn)處理復(fù)雜信號(hào)

回到上述的漫畫示意圖惦鄙，韓家淮谤赛、陳鑫團(tuán)隊(duì)成功觀察到，死亡細(xì)胞中的“壞死小體”由初始點(diǎn)團(tuán)樣結(jié)構(gòu)演化為直徑約50納米喧久，長度約200~600納米的規(guī)則棒狀結(jié)構(gòu)的組裝模式追城，并且在該規(guī)則棒狀結(jié)構(gòu)中呈現(xiàn)出明顯的由RIP1/RIP3組成的馬賽克狀分布。 當(dāng)MLKL四人成團(tuán)燥撞，找到四塊以上RIP3木塊座柱，就能越過“壞死小體”河流，進(jìn)而靶向細(xì)胞膜物舒，導(dǎo)致細(xì)胞死亡發(fā)生色洞。

“該結(jié)果在細(xì)胞原位揭示了關(guān)鍵信號(hào)樞紐納米尺度上的組織特性及其對(duì)信號(hào)傳遞/放大/轉(zhuǎn)換的貢獻(xiàn)，為發(fā)展特異性抑制程序性細(xì)胞死亡的干預(yù)手段提供潛在的切入點(diǎn)，希望我們的發(fā)現(xiàn)能夠?qū)ι窠?jīng)退行性疾不鹬睢（帕金森病锦针、多發(fā)性硬化癥等）、病原菌感染性疾仓檬瘛（膿毒癥等）的臨床應(yīng)對(duì)和治療有所幫助奈搜。”韓家淮院士介紹盯荤。

03超高分辨成像技術(shù)有望解析更多生物大分子復(fù)合物

細(xì)胞內(nèi)數(shù)量眾多的生物大分子復(fù)合物都是控制生命活動(dòng)的核心功能樞紐媚污，如DNA復(fù)制/轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物和細(xì)胞器膜上的各類轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合物等。現(xiàn)代生物學(xué)的理論基石——細(xì)胞學(xué)說誕生至今已近兩百年廷雅，但人類始終無法徹底解析任一細(xì)胞在穩(wěn)態(tài)/應(yīng)激條件下的分子水平精細(xì)結(jié)構(gòu)，自然也無法隨心所欲地改造/控制細(xì)胞瓣车，實(shí)現(xiàn)保障人類健康和社會(huì)進(jìn)步的宏偉目標(biāo)唆逻。

目前單顆粒冷凍電鏡技術(shù)是解析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的利器，但面對(duì)細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)巨大菠贡、成分復(fù)雜唇墅、高度異質(zhì)的功能復(fù)合物，其仍存在較明顯局限性睛至。韓家淮特奇、陳鑫團(tuán)隊(duì)的工作證明了納米尺度光學(xué)成像是解析此類大型生物大分子復(fù)合物的組織特征和功能模式的可行方案之一。

“細(xì)胞原位‘壞死小體’精細(xì)結(jié)構(gòu)的成功觀測(cè)治部，無疑加大了我們未來使用超分辨成像技術(shù)揭示更多生命內(nèi)在規(guī)律的信心剧么。”陳鑫說沧蛉，未來隨著前沿成像技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展苫治，如單納米分辨精度顯微鏡、冷凍斷層掃描技術(shù)等蟀思，人類終有一天將能夠清晰地觀察到時(shí)刻運(yùn)轉(zhuǎn)著的零院，神奇的生命內(nèi)在規(guī)律。

04超高分辨率顯微成像系統(tǒng)iSTORM預(yù)約試拍

前文中提及的STORM成像技術(shù)村刨，目前已成功實(shí)現(xiàn)商用告抄，有需要STORM成像技術(shù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究的專家老師們，可預(yù)約試拍嵌牺。 力顯智能現(xiàn)已發(fā)布的超高分辨率顯微成像系統(tǒng) iSTORM打洼，成功實(shí)現(xiàn)了光學(xué)顯微鏡對(duì)衍射極限的突破，使得在 20 nm的分辨率尺度上從事生物大分子的單分子定位與計(jì)數(shù)髓梅、亞細(xì)胞及超分子結(jié)構(gòu)解析拟蜻、生物大分子生物動(dòng)力學(xué)等的研究成為現(xiàn)實(shí)，從而給生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域帶來重大突破 酝锅。

超高分辨率顯微成像系統(tǒng) iSTORM 具有 20 nm超高分辨率诡必、3通道同時(shí)成像、3D同步拍攝搔扁、實(shí)時(shí)重構(gòu)爸舒、2小時(shí)新手掌握 等特點(diǎn)，已實(shí)現(xiàn)活細(xì)胞單分子定位與計(jì)數(shù)遇冶，并提供熒光染料選擇材又、樣本制備、成像服務(wù)與實(shí)驗(yàn)方案整體解決方案涧智， 以納米級(jí)觀測(cè)精度药屠、高穩(wěn)定性、廣泛環(huán)境適用誊桅、快速成像崇旺、簡易操作等優(yōu)異特性，獲得了超過50家科研小組和100多位科研人員的高度認(rèn)可难踱。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41556-022-00854-7

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